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撰文丨细胞工程师
免疫监视（ Immunosurveillance ）始于尚未形成可检测病灶的“发生前（ Pre-emergent ）”阶段 【 1 】 。 其中 ， T细胞作为核心执行者 ， 能够识别主要组织相容性复合物（MHC）呈递的肿瘤特异性新抗原，发挥着关键作用 【 2 】 。 这些新抗原源于体细胞突变 ， 但少数具有免疫原性 。 表达具有免疫原性新抗原的肿瘤细胞可被 T细胞清除 ， 从而延缓或阻止肿瘤生长 。 动物实验结果表明 ， 免疫正常的小鼠比T细胞缺陷小鼠的肿瘤发生率更低 、 发展更慢 ， 且来自T细胞缺陷宿主的肿瘤移植后更易被排斥 ， 因其积累了更多未被“编辑”的新抗原 。 这一T细胞对肿瘤进行选择性清除的过程被称为“免疫编辑（Immunoediting）” ， 但是其具体作用机制与时机尚不明确 。
2025年10月2 日 ， 耶鲁大学医学院 的 Nikhil S. Joshi 领导的研究团队在 Cancer Cell 杂志上发表 题为 Distinct T cell functions enable efficient immunoediting and prevent tumor emergence of developing sarcomas 的研究论文 。 该研究利用一种表达荧光报告新抗原的自发性肉瘤小鼠模型 ， 在单细胞水平和时间维度上系统解析了 T细胞在肿瘤发生早期的免疫编辑过程 。 研究发现 ， T细胞通过IFNγ依赖性和非依赖性两种机制协同作用 ， 有效清除新抗原阳性和阴性肿瘤细胞 ， 显著降低了肉瘤发生率 。 该研究为理解肿瘤免疫编辑的动态过程提供了全新视角 ， 也为早期免疫干预策略的开发奠定了理论基础 。
免疫编辑（ Immunoediting ）的“清除 -平衡-逃逸 ”三阶段模型已获广泛认可 【 3 】 。 然而 ， 受限于技术手段 ， 以往研究多依赖于肿瘤形成后的细胞系进行比较分析 ， 难以捕捉免疫编辑发生的动态过程 。 为突破这一瓶颈 ， Nikhil S. Joshi 团队开发了一种FLPo-inducible Kras Frt-STOP-Frt(FSF)G12D/+ ; Trp53 Frt/Frt (KP FRT ) 基因工程小鼠模型 ， 通过慢病毒注射可在“Pre-emergent”肿瘤细胞中表达荧光报告的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）来源新抗原（GP33-43和GP66-77 ， 分别由CD8+和CD4+细胞识别 ， 简称GP33/66） 【 4 】 ， 进一步嵌入高亮度绿色荧光蛋白mClover3中 ，从而 实现对肿瘤细胞新抗原表达更为灵敏的实时 、 定量追踪 。 在本研究中 ， 研究人员将该荧光报告新抗原系统应用于 KP FRT 小鼠肉瘤模型 ， 通过肌肉注射同时携带FLPo重组酶和mClover3-GP33/66（mCl-GP33/66）的慢病毒（Lenti-FLPo-mCl-GP33/66） ， 诱导局部肉瘤的发生 。 该模型不仅能在单细胞水平监测新抗原表达 ， 还可在肿瘤形成前不同时间点进行采样分析 ， 为揭示T细胞作用的时空动态变化提供了理想研究工具 。
研究人员首先比较了 T细胞充足（对照组）和T细胞缺陷（通过CD4和CD8删除抗体或Rag-KO实现）小鼠的肿瘤发生情况 。 结果显示 ， T细胞缺陷小鼠肉瘤发生率为100% ， 且发生时间较早（中位时间52天） ； 而在T细胞充足的小鼠中 ， 仅有约47%最终形成肿瘤 ， 且发生时间明显延长（中位时间80天） 。 此外 ， 所有在T细胞充足环境下形成的肿瘤均为新抗原阴性 ， 尽管T细胞缺陷小鼠中也存在新抗原阴性细胞，但多数肿瘤仍然保留一定比例的新抗原阳性细胞 。 这表明新抗原沉默是肿瘤在免疫监视下逃逸的必要条件 。
值得注意的是 ， 新抗原沉默在T细胞缺陷小鼠肉瘤中也普遍存在（新抗原阴性细胞比例在2-100%） ， 说明该现象是肿瘤细胞的内在特性 ， 并非完全由T细胞压力驱动 。 这引出一个关键问题 ， 既然新抗原阴性肿瘤细胞存在于每一只小鼠 ， 为何只有约50%的T细胞充足小鼠最终发生肿瘤 ？ 为回答这一问题 ， 作者通过前病毒整合位点分析评估了每个肿瘤的克隆来源数 。 结果显示 ， T细胞充足小鼠的肿瘤中整合位点数量显著少于T细胞缺陷小鼠（2.5±1 vs 5.3±2.7） ， 且整合位点数量与肿瘤发生 时间 呈负相关 。 这表明每只小鼠体内的多个肿瘤起始细胞可以下调新抗原 ， 并提示T细胞可能阻止肿瘤起始克隆发展为肿瘤 。 此外 ， 这种“克隆缩减”现象或许能够解释为何T细胞充足的KP FRT 小鼠会出现肿瘤延迟发生 。
在T细胞充足环境中 ， 新抗原沉默是肿瘤发展的必要条件 ， 且该现象频发 。 但是现有数据尚无法明确新抗原沉默的具体时间 。 因此 ， 为了进一步明确新抗原沉默的时间窗口 ， 研究人员构建了一种可在肿瘤起始后的不同时间点诱导删除新抗原的 floxed慢病毒系统（pLox-FLPo-mCl-GP33/66） 。 通过在肿瘤起始后第5 、 10和20天给予他莫昔芬（Tamoxifen）诱导新抗原删除 ， 发现仅在第5天删除新抗原才能恢复肿瘤发生率至T细胞缺陷水平（60%） ， 而在第10或20天删除则无效果 。 这表明新抗原沉默是促使肿瘤形成的必要且充分条件 ， 但是该沉默必须在肿瘤起始后极早期普遍发生方能奏效 。
为了探究该模型中的早期免疫反应 ， 研究人员进一步在肿瘤诱发后5-9天内对荷瘤小鼠的肌肉组织进行了肿瘤细胞与浸润T细胞的检测分析 。 研究人员发现肿瘤细胞（tdTomato+）在慢病毒感染后第6-7天达到峰值 ， 随后迅速下降 ； 与此同时 ， CD4+和CD8+T细胞浸润在第8-9天达到高峰 。 在T细胞缺陷小鼠中 ， 肿瘤细胞数量持续增加 ， 而在T细胞充足小鼠中 ， 绝大多数肿瘤细胞被清除 。 进一步使用能引发GP33特异性T细胞反应的GFP-GP33/66病毒（替换mClover3）也观察到类似现象 。 这表明T细胞介导的免疫编辑发生在肿瘤发生的早期阶段，且其发生时间符合适应性免疫应答的典型规律 。
接着 ， 在第7天（T细胞反应高峰前）对肿瘤细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步发现 ， T细胞充足小鼠的肿瘤细胞中γ干扰素（IFNγ）反应通路显著富集 ， 尤其是IFNγ反应基因Cd274（编码PD-L1分子）表达上调 。 此外 ， 增殖相关基因（如Mki67）在部分细胞中高表达 ， 且这些细胞更多来源于T细胞充足小鼠 。 这提示T细胞在肿瘤起始阶段产生IFNγ并对肿瘤施加了选择性压力 。
在T细胞充足的小鼠中 ， 肿瘤细胞虽在第7-9天急剧减少 ， 但大约50%的小鼠最终仍然出现肿瘤。为进一步探究T细胞早期抗肿瘤机制 ， 研究人员在肿瘤生成第5天和第20天 ， 对比分析了T细胞充足组 、 T细胞缺失组及IFNγ抗体阻断组的肿瘤细胞 。 研究结果显示 ， IFNγ阻断不能挽救新抗原阳性细胞（ 提示 其清除不依赖IFNγ） ， 但却能显著恢复新抗原阴性细胞的数量 。 这 表明 IFNγ 对于清除早期新抗原阴性细胞 ， 降低肿瘤发生率至关重要 。
综上所述 ， 本研究 系统 揭示了T细胞在肉瘤发生早期阶段的双重功能 ，即 一方面通过IFNγ非依赖性机制直接清除新抗原阳性细胞 ， 另一方面通过IFNγ依赖性机制杀伤新抗原阴性细胞 ， 从而实现高效的免疫编辑与肿瘤预防 。 虽然IFNγ是广谱抑瘤所必需的 ， 但其具体机制仍然不清 ， 可能间接调控效应细胞 ， 也可能直接杀伤肿瘤 。 而新抗原阳性细胞的清除 ， 则可能存在不依赖IFNγ的直接杀伤途径 ， 这将是未来研究的重点 。 总之 ， 研究不仅明确了免疫编辑的关键时间窗口 ， 也突出了IFNγ在扩大免疫监视范围中的核心作用 。 这些发现对肿瘤免疫治疗具有重要启示 ，即肿瘤的 早期免疫干预可能更为有效 。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.09.005
制版人： 十一
参考文献
1. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immuno l. 2002; 3(11):991-998.
2. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science . 2015; 348(6230):69-74.
3. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity . 2004; 21(2):137-48.
4. Fitzgerald B, Connolly KA, Cui C, Fagerberg E, et al. A mouse model for the study of anti-tumor T cell responses in Kras-driven lung adenocarcinoma. Cell Rep Methods . 2021; 1(5):100080.
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